Testosterona no tratamento de obesidade e suas consequências.

A relação de testosterona  baixa com obesidade, diabetes, resistência a insulina e síndrome metabólica

---

A epidemia de obesidade e diabetes é uma grande crise global.

Vários estudos epidemiológicos revelam a escalada paralela da obesidade e diabetes.

O termo “diabesidade” expressa a relação estreita entre si, em que ambas alterações metabólicas são caracterizadas por distúrbios da ação da insulina  favorecendo o estoque de gordura. Quanto mais gordura, mais aromatase, enzima que converte testosterona em estradiol ( hormônio feminino)

A fisiopatologia ligando obesidade e diabetes tipo 2 ( nível de glicose elevado) é principalmente atribuída a dois fatores:  ganho de gordura abdominal e a resistência à insulina.

A obesidade induz a resistência à insulina, atuando sobre uma diversidade de moléculas que predispõem o indivíduo a um estado inflamatório crônico e a complicações metabólicas.

Diabesidade é o novo termo que caracteriza a ocorrência do diabetes em indivíduos obesos, porque já foi estabelecida uma relação direta entre o aumento do Índice de Massa Corporal (IMC) e o desenvolvimento do diabetes.

A patogênese deste processo envolve um aumento da resistência à ação da insulina em tecidos periféricos, que pode ser definida como um estado em que concentrações muito mais elevadas de insulina são necessárias para produzir uma resposta biológica normal.

---

Deficiência de Testosterona e Diabesidade

Vários estudos têm sugerido que a deficiência de testosterona pode contribuir para o desenvolvimento da obesidade, resistência à insulina e diabetes mellitus tipo II e que a terapia de reposição da testosterona pode melhorar esse quadro.

                                           

Um estudo de revisão conduzido por Cheung e colaboradores  identificou múltiplos mecanismos que corroboram os efeitos dos baixos níveis de testosterona sobre a resistência à insulina, obesidade, disfunção vascular e inflamação, e que a terapia com testosterona transdérmica representa uma alternativa para o tratamento de homens com síndrome metabólica.

Outro estudo conduzido por Haider em 2014 investigou os efeitos em longo prazo da terapia com testosterona em homens com diabesidade.

Subsequente à terapia com testosterona, a circunferência da cintura diminuiu em 11,56 cm e o peso em 17,49 kg.

A glicemia de jejum e a hemoglobina glicada também diminuíram. Dessa forma, a terapia com testosterona resultou em melhorias significativas e sustentadas no peso e fatores de risco cardiometabólicos em homens com diabesidade e deficiência de testosterona.

---

Estudo comprova que testosterona transdérmica reduz a resistência à insulina e melhora o perfil lipídico e a função sexual

O objetivo do estudo publicado no International Journal of Endocrinology por Jones e colaboradores, foi avaliar os efeitos da terapia de reposição de testosterona (TRT) na resistência à insulina, fatores de risco cardiovasculares em homens com hipogonadismo, diabetes tipo II e/ou síndrome metabólica.

Para isso, 220 homens foram selecionados para participar deste estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo e receber a terapia, durante 12 meses. Abaixo, veja os resultados e a conclusão do estudo:

1-   A TRT reduziu o HOMA-IR (o cálculo do índice HOMA-IR ajuda a determinar o grau de resistência à insulina) em 15,2% após 6 meses e 16,4% após 12 meses na população total;

2- Em pacientes com diabetes tipo II o controle glicêmico foi significativamente melhor no grupo TRT em comparação com o placebo;

3-  Melhorias nos níveis de colesterol total e LDL, lipoproteína A, composição corporal, libido e função sexual foram observadas após a TRT;

4-  Não houve diferenças significativas entre os grupos, na frequência de efeitos adversos, sendo que a maioria deles foi de ligeira a moderada.

Após análise dos resultados, os pesquisadores concluíram que, ao longo de um período de 6 meses, a terapia de reposição de testosterona foi associada com efeitos benéficos na resistência à insulina, colesterol total e LDL-c, além de melhorar a função sexual em homens com hipogonadismo, diabetes tipo II e/ou síndrome metabólica.

---

Tratamento da dor em pacientes com fibromialgia, relacionada à síndrome metabólica, com gel de testosterona: farmacocinética e resposta clínica.

Pacientes com fibromialgia comumente têm um índice de massa corporal elevado e estão fisicamente inativos, 2 principais fatores de risco para a síndrome metabólica.

Para testar a hipótese de que a deficiência de testosterona desempenha um papel importante na dor crônica, um estudo piloto de Fase I/II foi realizado com 12 pacientes com fibromialgia para verificar se uma dose diária com gel de testosterona transdérmica por de 28 dias poderia:

1) aumentar de forma significativa e segura a concentração sérica média de testosterona, de níveis basais baixos para níveis médio/alto-normal e

2) tratar eficazmente os sintomas de dor e fadiga da fibromialgia.

Os dados farmacocinéticos confirmaram que as concentrações plasmáticas da testosterona livre aumentaram significativamente acima dos níveis basais, por meio da avaliação da concentração máxima de hormônio.

A avaliação dos sintomas típicos da fibromialgia pelo questionário do paciente e no exame do ponto sensível demonstraram mudanças significativas na diminuição da dor muscular, rigidez e fadiga e no aumento da libido durante o tratamento do estudo.

Estes resultados são consistentes com a capacidade hipotética da testosterona para aliviar os sintomas de fibromialgia. Os sintomas que não estavam intimamente relacionados com a fibromialgia não foram melhorados.

---

A Testosterona é um fator chave relacionado ao gênero na Síndrome Metabólica

A síndrome metabólica (MetS) está altamente correlacionada com doenças cardiovasculares. Embora o excesso de gordura corporal seja um fator determinante para o desenvolvimento da MetS, um nível reduzido de testosterona desempenha um papel fundamental na sua regulação. Um baixo nível de testosterona está altamente relacionado com a resistência à insulina, obesidade visceral e MetS.

Pesquisadores da Universidade de Milano-Bicoccano realizaram uma revisão bibliográfica de testes clínicos no Pubmed com as palavras-chave: testosterona e resistência à insulina e testosterona e síndrome metabólica.

Foram encontrados 19 estudos sobre a correlação entre o nível de testosterona com resistência à insulina e 18 sobre o efeito da testosterona terapia na MetS.

Uma alta correlação entre baixa testosterona e resistência à insulina foi encontrada nos homens, mas não nas mulheres. Administração de testosterona em homens hipogonadais melhoraram a MetS e reduziram o risco de mortalidade.

Andrógeno e os receptores de estrogênio são expressos em adipócitos, tecido muscular e hepático e a sua ativação é necessária para melhorar o controle metabólico.

Normalização dos níveis de testosterona deve ser o tratamento primário em homens, juntamente com a restrição calórica e exercício físico.

Essas descobertas vêm principalmente de dados correlativos e continua a ser uma necessidade a realização de novos ensaios randomizados para fortalecer essa evidência. Esta revisão considerou os efeitos da testosterona na regulação e desenvolvimento de MetS em homens e mulheres.

---

Deficiência de testosterona e obesidade associadas a mortalidade por todas as causas

A testosterona, por sua vez, está relacionada a uma série de efeitos fisiológicos, como função sexual, desempenho físico, força muscular, desenvolvimento da massa corporal magra, e função cognitiva.

Baixos níveis de testosterona estão associados a doenças cardiovasculares, câncer e a mortalidade de todos os tipos.

Estudos demonstraram, que na última década, 38,7% dos homens com mais de 45 anos demonstram níveis baixos de testosterona (deficiência de testosterona) testosterona total ≤350 ng /dL.

Existe uma relação inversa conhecida entre os níveis elevados de testosterona e a gordura corporal (medida pelo índice de massa corporal ≥ 30 kg / m2, circunferência da cintura ≥102 cm, percentual de gordura corporal ≥25% ou aumento do tecido adiposo), que demonstrou ser consistente em estudos transversais, estudos prospectivos de coorte e análises sistemáticas, e meta-análises.

Esta relação é bidirecional, ou seja, níveis baixos de testosterona aumentam o risco da elevação da gordura corporal, e o aumento da gordura corporal pode reduzir os dos níveis de testosterona.

Portanto, foi investigado se a co-ocorrência de deficiência de testosterona e obesidade geral (IMC ≥ 30 kg / m2) e obesidade abdominal (circunferência da cintura ≥102 cm) está associada a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas em uma amostra representativa de homens dos Estados Unidos.

O estudo, publicado no Clinical Endocrinology, foi realizado em 948 homens com idade maior que 20 anos e avaliou se a presença concomitante de deficiência de testosterona e obesidade, definida como IMC (índice de massa corporal) ≥ 30 kg / m2 e a obesidade abdominal (circunferência da cintura ≥102 cm) estariam associadas a um risco aumentado de mortalidade por todas as causas.

A análise multivariada mostrou um risco aumentado de morte de 2,6 vezes entre homens com deficiência de testosterona em comparação com homens sem esta deficiência (hazard ratio, HR, de = 2,60; intervalo de confiança, IC, de 95%, 1,20-5,80).

Cabe ressaltar que os homens com deficiência de testosterona e obesidade abdominal apresentaram risco 3,3 maior de morte (HR = 3,30; IC de 95%, 1,21-8,71) em relação aos homens sem deficiência de testosterona e sem obesidade abdominal.

 

 

---

REFERÊNCIAS

Obesity and diabetes: An update.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27353549

Obesity and diabetes. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Riob%C3%B3+Serv%C3%A1n+P.+Obesity+and+diabetes.+Nutr+ Hosp.+2013+Sep%3B28+Suppl+5%3A138-43.+doi%3A+10.3305%2Fnh.2013.28.sup5.6929.

Effects of long-term testosterone therapy on patients with “diabesity”: results of observational studies of pooled analyses in obese hypogonadal men with type 2 diabetes.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effects+of+long-term+testosterone+therapy+on+patients+with +%22diabesity%22%3A+results+of+observational+studies+of+pooled+analyses+in+obese+hypogonadal+men+with+type+2+diabetes.

Testosterone level in men with type 2 diabetes mellitus and related metabolic effects: A review of current evidence.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cheung+KK%2C+Luk+AO%2C+So+WY%2C+Ma+RC%2C +Kong+AP%2C+Chow+FC%2C+Chan+JC.+Testosterone+level+in+men+with+type+2+diabetes+mellitus+and+related+metabolic+effects%3A+A+review+of+current+evidence.

Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21386088

Pioglitazone Randomised Italian Study on Metabolic Syndrome (PRISMA): effect of pioglitazone with metformin on HDL-C levels in type 2 diabetic patients. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pioglitazone+Randomised+Italian+Study+on+Metabolic+ Syndrome+(PRISMA)%3A+effect+of+pioglitazone+with+metformin+on+HDL-C+levels+in+type+2+ diabetic+patients.

The effects of chitosan oligosaccharide (GO2KA1) supplementation on glucose control in subjects with prediabetes. 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+effects+of+chitosan+oligosaccharide+(GO2KA1)+ supplementation+on+glucose+control+in+subjects+with+prediabetes

Efficacy and safety of chitosan HEP-40 in the management of hypercholesterolemia: a randomized, multicenter, placebo-controlled trial.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Efficacy+and+safety+of+chitosan+HEP-40+in+the +management+of+hypercholesterolemia%3A+a+randomized%2C+multicenter%2C+placebo-controlled+trial.

Treatment of pain in fibromyalgia patients with testosterone gel: Pharmacokinetics and clinical response.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576915002453

Testosterone a key factor in gender related metabolic syndrome

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29356299

Double trouble: Co-occurrence of testosterone deficiency and body fatness associated with all-cause mortality in US men. D.S. Lopez,X. Qiu,S. Advani,K.K. Tsilidis,M. Khera,J. Kim,A. Morgentaler,R. Wang,S. Canfield. Clinical endocrinology Volume 88, Issue 1 January 2018 ,Pages 58–65; 10.1111/cen.13501