Como age a metformina ?

NÃO FAÇA  USO DE METFORMINA SEM ACOMPANHAMENTO MÉDICO

Originalmente, foi introduzida na prática clínica como agente antidiabético de uso oral que não estimula a produção de insulina não tendo por isso ação hipoglicemiante em pessoas sem diabetes.

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A metformina pode atuar nas seguintes condições?

• Diabetes tipo 2
• Pré diabetes ( intolerância a glicose)
• Obesidade
• Hipertensão
• Síndrome dos Ovários Policísticos
• Câncer associado a resistência a insulina
• Doença de Alzheimer
• Aumentar a expectativa de vida atuando em mecanismos que promovem estas doenças acima.

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Mecanismo de ação da metformina

A metformina reduz a resistência à insulina, secreção e níveis sanguíneos da glicose, inflamação  e reduz a angiogênese, o crescimento e o metabolismo das células tumorais.

O mecanismo de ação principal está na redução da produção de glicose (açúcar) pelo  fígado  e no aumento pela captação de glicose pelo músculo

Essas ações são mediadas pela ativação da quinase hepática B1 (LKB-1).

• Aumenta AMPK: levando a oxidação (queima)/catabolismo (quebra) de lipídios (gorduras)
• Diminuição da gliconeogênese (produção de glicose a partir  de outras fontes como aminoácidos o que favorece catabolismo muscular)
• Aumento da absorção de glicose no músculo esquelético –  favorece o anabolismo muscular
• Aumenta a sensibilidade à insulina hepática –  melhora a ação da insulina
• Diminui a lipotoxicidade hepática (TOXIDADE HEPATICA CAUSADA PELA  ESTEATOSE)
• Diminui o apetite através de mecanismos centrais  pois tambem sensibiliza a leptina. A resistência a leptina  faz com que fiquemos menos saciados ao comer
• Induz mudanças na flora do trato gastrintestinal

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Metformina e flora intestinal  : 

https://www.robertofrancodoamaral.com.br/blog/disbiose/

Um aumento na população Akkermansia spp. induzida pelo tratamento com metformina melhora a níveis da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta.

A metformina é um dos agentes terapêuticos usados no diabetes tipo 2  mais amplamente prescrito.

Tendo em vista esta ação, o objetivo de um trabalho realizado por pesquisadores sul-coreanos foi determinar se este efeito antidiabético da metformina está relacionado a alterações da composição microbiana intestinal.

Os resultados obtidos indicaram que o tratamento com metformina melhorou significativamente o perfil glicêmico dos camundongos já que estes mostraram uma maior abundância da bactéria Akkermansia,

A administração oral de Akkermansia muciniphila a camundongos  sem metformina aumentou significativamente a tolerância à glicose e diminuiu inflamação do tecido adiposo

Os pesquisadores concluíram que a modulação da microbiota intestinal (por um aumento na população de Akkermansia spp.) pode contribuir para os efeitos antidiabéticos da metformina, proporcionando assim um novo mecanismo para o efeito terapêutico da metformina em pacientes com DM2.

Isso sugere que a manipulação farmacológica da microbiota intestinal em favor de Akkermansia sp. pode ser um tratamento potencial para o T2D.

Disbiose intestinal e Síndrome do Intestino Permeável ( Leaky Gut). Saiba tudo sobre o assunto.

FATOS SOBRE A AKKERMANSIA:

1- Níveis de Akkermansia são inversamente correlacionados com o IMC.

2- Baixos níveis correlacionados com agravamento da apendicite e doença inflamatória intestinal

3- Os modelos de animais mostram que o aumento da Akkermansia melhora muitos parâmetros dismetabólicos:

• Aumento da permeabilidade intestinal provocada pela dieta HFD
• Inflamação sistêmica
• Armazenamento de gordura (incluindo gordura visceral)
• Resistência à insulina
• Hiperglicemia
• Aumenta a capacidade de queima de calorias do Tecido Adiposo Marrom

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Metformina e Gestação:

Na mulher grávida, a metformina (que tem um peso molecular de 129 Daltons) atravessa facilmente a placenta e pode ser usada no tratamento da diabetes gestacional.

Em comparação com a insulina, gestantes que usaram metformina têm menores chances de hipoglicemia nos recém-nascidos, bebês grandes para a idade gestacional e admissões dos recém-nascidos na UTI neonatal.

É considerada uma droga segura na gestação e classificada como categoria B (não aumenta o risco de malformações congênitas).

Possui alguns efeitos colaterais com seu uso tais como náuseas e diarreia mas que são controlados com ajuste de dose.

Mais recentemente, estudos experimentais e as observações em ensaios clínicos randomizados sugerem que a metformina poderia ter um lugar no tratamento ou prevenção da pré-eclâmpsia ( HIPERTENSÃO E RISCO DE CONVULSÃO DURANTE A GRAVIDEZ)

Os mecanismos pelos quais a metformina pode prevenir a pré-eclâmpsia inclui uma redução na produção de fatores antiangiogênicos (fator de crescimento endotelial vascular, receptor-1 e endoglina solúvel, que tem ação anti-angiogênica através do bloqueio da ação vasodilatadora) e a melhora da disfunção endotelial, provavelmente através de um efeito nas mitocôndrias.

Outro mecanismo potencial pelo qual a metformina pode desempenhar um papel na prevenção da pré-eclâmpsia é a sua capacidade de modificar homeostase celular e disposição energética, mediada pela rapamicina.

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Metformina no prolongamento da vida

A metformina, uma droga de primeira linha aprovada pela FDA para o tratamento da diabetes tipo 2, apresenta efeitos benéficos sobre o metabolismo da glicose.

A evidência de modelos animais e estudos in vitro sugerem que, além de seus efeitos sobre o metabolismo da glicose, a metformina pode influenciar os processos metabólicos e celulares associados ao desenvolvimento de condições relacionadas à idade, como:

• inflamação
• dano oxidativo
• autofagia diminuída
• senescência celular
• apoptose.

Como tal, a metformina é de particular interesse na pesquisa clínica no envelhecimento, uma vez que pode influenciar fatores de envelhecimento fundamentais subjacentes a várias condições relacionadas à idade.

Os pesquisadores, portanto, propõem um estudo piloto para examinar o efeito do tratamento com metformina sobre a biologia do envelhecimento em seres humanos.

Ou seja, se o tratamento com metformina irá restabelecer o perfil de expressão genética de idosos com tolerância à glicose prejudicada (IGT) à de indivíduos jovens saudáveis.

O papel há pouco conhecido de neuroproteção da metformina é muito bem descrito na Doença de Alzheimer: o Diabetes tipo 3.

Este tipo de diabetes é caracterizado por disfunção na ação da insulina e resistência insulínica neuronal, que geram aumento de depósito amiloide- fator primordial para a patogênese desta doença.

A Metformina, via AMPK, é capaz de reduzir esta resistência insulínica.

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Metformina na prevenção e controle do câncer

Estudos pré-clínicos sugeriram um efeito antitumoral da metformina, mediado pela inibição do mTOR, que é conhecido por ser efetor de sinalização do fator de crescimento em células malignas, bem como a ativação da proteína quinase ativada por AMP, um sensor de energia que regula uma variedade de funções celulares.

Além disso, pode inibir a expressão de ciclina D1(proteína envolvida nas vias de proliferação celular e utilizadas para determinar o prognóstico de neoplasias malignas) e a fosforilação do gene Rb (que o inativa), que juntamente inibem ainda mais o crescimento celular tumoral e promovem a senescência celular.

Embora as doses utilizadas nestes estudos pré-clínicos sejam geralmente superiores às utilizadas na prática clínica, estas experiências proporcionaram uma justificação mecanicista do efeito antitumoral da metformina.

Os resultados são em grande parte consistentes com meta-análises anteriores com contexto similar, apoiando um efeito redutor geral da metformina sobre o risco de câncer.

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Metformina usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer, afirmam pesquisadores da UNICAMP

Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova via bioquímica para o tratamento do câncer.

O estudo associou a metformina, o principal medicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel, droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão.

Nos estudos realizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia-alvo e surge como nova linha de tratamento para os pacientes com câncer.

Isto foi possível devido ao “insight” dos pesquisadores em perceber a lógica bioquímica que existe por trás de ambas as doenças, que têm uma causa comum para cerca de 30% dos casos de câncer registrados no mundo: a obesidade. A pesquisa está sendo publicada na revista norte-americana Clinical Cancer Research.

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OBESIDADE, CÂNCER E METFORMINA.

A estreita relação entre a obesidade e o câncer vem sendo confirmada por meio de estudos, pesquisas e análises em todo o mundo.

O Instituto Nacional de Câncer (Inca) classifica o excesso de peso como o segundo maior fator de risco evitável para a doença.

Segundo a União Internacional de Controle do Câncer, obesidade e sedentarismo são os principais fatores de risco para cerca de 30% dos casos da doença.

O mecanismo de como isto acontece merece atenção de pesquisadores do mundo todo.

No caso do diabetes, a relação é a mesma. Indivíduos com sobrepeso ou obesidade têm três vezes mais risco de desenvolverem diabetes e do que uma pessoa considerada com peso normal. Para o tratamento do diabetes tipo 2, a droga mais utilizada no mundo é a metformina.

Ao perceberem que tanto o paclitaxel quanto a metformina atuavam na AMPK isoladamente, tanto na quimioterapia quanto no tratamento do diabetes, os pesquisadores resolveram associar os dois medicamentos para o tratamento do câncer de mama e pulmão. De acordo com os resultados do estudo, a combinação entre metfotmina e paclitaxel tem efeito antitumoral capaz de induzir a interrupção do ciclo celular do tumor cancerígeno.

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A PROTEÍNA AMPK

“A proteína AMPK é um alvo para o tratamento. É isto que sugerimos no artigo. Nós conseguimos parar o crescimento do tumor. Temos fé nesta nova combinação terapêutica”, disse o pesquisador responsável.

Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo

O câncer de mama triplo-negativo (TNBC) configura doença heterogênea e de prognóstico ruim, dentre outras razões, por não ser responsivo às terapias-alvo e pelo elevado índice de relapso da doença apesar da responsividade inicial satisfatória aos antineoplásicos.

A combinação de metformina com paclitaxel, atua de forma sinérgica quanto à ação antineoplásica, conforme estudo realizado por pesquisadores da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES).

Os dados obtidos pelos pesquisadores da  UFES apontam para sinergismo mútuo entre metformina e paclitaxel.

Estes achados evidenciam que, dentre outros possíveis mecanismos, a metformina atua como inibidor indireto de ERK (extracellular-signal-regulated kinase), possivelmente também de mTOR, explicando, portanto, seu uso potencial no tratamento do câncer de mama triplo-negativo, um dos grandes desafios da clínica oncológica.

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Metformina na síndrome dos ovários policísticos (SOP).

O objetivo de um estudo realizado por cientistas espanhóis e publicado em 2015 na Atherosclerosis, foi avaliar o efeito do tratamento com metformina em parâmetros metabólicos, função endotelial e marcadores inflamatórios em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A população estudada foi composta por 40 mulheres em idade reprodutiva com SOP, submetidas a tratamento com metformina durante um período de 12 semanas, e seus controles correspondentes (n = 44).

Os pesquisadores verificaram que a metformina produziu efeitos benéficos sobre as pacientes com SOP ao :

• diminuir a inflamação
• melhorar parâmetros endócrinos e antropométricos ( medidas do corpo)
• reduziu  a glicose, o hormônio folículo-estimulante (FSH) e a androstendiona (hormônio responsável pela queda de cabelo, acne e aumento de pelos nestas mulheres)

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Metformina é opção segura e eficaz para crianças com obesidade de 8 a 16 anos :

De acordo com os resultados de uma publicação na Childhood Obesity, a metformina pode ser uma medicação segura e eficaz para a perda de peso em crianças com obesidade.

No estudo randomizado e controlado, foram avaliadas 150 crianças com obesidade entre oito e 16 anos, identificadas por meio de um programa de triagem conduzido em escolas na zona educacional de Negombo, no Sri Lanka.

Quando comparadas às crianças que utilizaram placebo, as que usaram metformina apresentaram uma redução maior do IMC por faixa de desvio padrão da idade (SDS) aos seis e aos 12 meses de tratamento.

Aos 6 meses, as crianças que usaram metformina tiveram:

• redução média ajustada no percentual de massa gorda por idade em relação ao grupo placebo.
• redução na pressão arterial sistólica, colesterol total, colesterol LDL e proteína C-reativa de alta sensibilidade aos seis meses.

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Metformina melhora o ciclo do nitrogenio e da uréia  o que pode ser benéfico em pacientes diabéticos

Alterações na concentração de aminoácidos citrulina causadas pela ingestão de metformina foram particularmente significativas.

O aminoácido citrulina (em homenagem a Citrullus vulgaris, a melancia, onde é encontrada em grandes quantidades) apresentou níveis significativamente mais baixos nas amostras de pacientes com DM2 tratados com metformina do que nas não tratadas.

Os pesquisadores propõem que essa é uma consequência adicional da ativação de AMPK da metformina.

Esta análise indica que a ativação da via da AMPK pela metformina afeta o metabolismo do nitrogênio e da uréia por meio de uma enzima adicional , que reduz os níveis de citrulina”

Consequentemente, os cientistas suspeitam que a ingestão adicional de citrulina possa ter um efeito positivo no sistema cardiovascular em pacientes tratados com metformina. Como um estudo de acompanhamento, a equipe planeja analisar os efeitos associados à metformina em outras vias metabólicas centrais, como o ciclo do ácido cítrico.

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Metformina também prolonga a vida por ativar vias metabólicas independente da AMPK

Os resultados revelaram que a metformina ativa quinases e caminhos inesperados, muitos independentes da AMPK.

Duas das cinases ativadas são chamadas Protein Kinase D e MAPKAPK2.

Essas cinases são pouco conhecidas, mas são conhecidas por terem alguma relação com o estresse celular, o que poderia conectá-las aos efeitos de aumento do tempo de vida observados em outros estudos.

De fato, a metformina está atualmente sendo testada em vários ensaios clínicos em larga escala como um medicamento que prolonga a vida útil e a duração da vida útil, mas o mecanismo de como a metformina pode afetar a saúde e o envelhecimento não está totalmente claro

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Metformina pode ser segura para pacientes renais crônicos segundo estudo publicado no JAMA

Os resultados de um estudo em larga escala sugerem que a droga oral para diabetes, a metformina, é segura para a maioria dos diabéticos que também têm doença renal crônica (DRC).

O estudo de mais de 150.000 adultos, realizado pelos pesquisadores da Johns Hopkins Medicine, constatou que a associação da metformina ao desenvolvimento de uma condição com risco de vida chamada acidose láctica foi observada apenas em pacientes com função renal grave ou seja aquele com ritmo de filtração glomerular ( clearance de creatinina em urina de 24 horas) menor  que 30  mL / min / 1,73 m2.

Um ritmo de filtração glomerular normal é considerado superior a 90 mL / min / 1,73 m2

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Metformina como remédio anti envelhecimento?

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Metformina e COVID-19

Cada vez mais dados observacionais sugerem que o uso de metformina para os pacientes com diabetestipo 2 pode reduzir o risco de morte por covid-19, mas segundo especialistas, a realização dos ensaios randomizados que seriam necessários para comprovar esta hipótese é improvável.

Os resultados mais recentes, publicados on-line em 31 de julho, ainda não foram revisados por pares. O estudo foi feito pelo Dr. Andrew B. Crouse, Ph.D., do Hugh Kaul Precision Medicine Institute da University of Alabama, nos Estados Unidos, e colaboradores.

Os pesquisadores descobriram que, entre mais de 600 pacientes com diabetes e covid-19, o uso da metformina foi associado a uma redução de quase 70% do número de mortes após ajuste por vários fatores de confusão.

Dados de quatro estudos anteriores que também indicaram redução das mortes entre os pacientes que tomavam metformina em comparação com os que não tomavam foram resumidos em uma “mini revisão” feita pelo médico Dr. André J. Scheen, Ph.D., e publicada em 1º de agosto no periódico Diabetes and Metabolism.

“Como a metformina exerce vários efeitos além de sua ação hipoglicemiante, dentre os quais, efeitos anti-inflamatórios, pode-se especular que esta biguanida influencie de modo positivo o prognóstico dos pacientes com diabetes tipo 2 hospitalizados por covid-19”, disse o pesquisador.

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Metformina e Câncer de cabeça e pescoço

Karina Toledo  |  Agência FAPESP –

Em um estudo feito com mais de 2 mil voluntários em cinco hospitais do Estado de São Paulo, o uso de metformina – um dos medicamentos antidiabéticos mais prescritos no mundo – foi associado a uma redução no risco de câncer de cabeça e pescoço.

A diminuição foi mais acentuada, em torno de 60%, entre os voluntários considerados de alto risco para a doença – aqueles que consumiam mais de 40 gramas de álcool por dia (o equivalente a três latas de cerveja) e mais de 40 maços de cigarro em um ano.

“Estudos anteriores já haviam mostrado uma associação entre diabetes, uso de metformina e uma redução no risco de outros tipos de câncer, como pulmão, cólon e pâncreas.

No caso dos tumores de cabeça e pescoço, porém, os dados existentes na literatura científica eram muito contraditórios. Por isso decidimos investigar melhor”, contou Wünsch.

Os resultados foram publicados na revista Oral Oncology.

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Metformina para proteção cardiovascular, doença inflamatória intestinal, osteoporose, periodontite, síndrome do ovário policístico, neurodegeneração, câncer, inflamação e senescência: o que vem a seguir?

O diabetes é acompanhado por várias complicações.

Maior prevalência de câncer, doenças cardiovasculares, doença renal crônica (DRC), obesidade, osteoporose e doenças neurodegenerativas foi relatada entre pacientes com diabetes.

A metformina é o antidiabético oral mais antigo e pode melhorar as complicações coexistentes do diabetes.

Ensaios clínicos e estudos observacionais descobriram que a metformina pode prevenir ou aliviar notavelmente doenças cardiovasculares, obesidade, síndrome do ovário policístico (SOP), osteoporose, câncer, periodontite, dano neuronal e doenças neurodegenerativas, inflamação, doença inflamatória intestinal (DII), tuberculose e COVID -19.

Além disso, a metformina foi proposta como um agente anti-envelhecimento.

Foi demonstrado que vários mecanismos estão envolvidos nos efeitos protetores da metformina.

A metformina ativa a via LKB1 / AMPK para interagir com várias vias de sinalização intracelular e mecanismos moleculares.

A droga modifica a função biológica de NF-κB, PI3K / AKT / mTOR, SIRT1 / PGC-1α, NLRP3, ERK, P38 MAPK, Wnt / β-catenina, Nrf2, JNK e outras moléculas principais na rede de sinalização intracelular. Também regula a expressão de RNAs não codificantes.

Desse modo, a metformina pode regular o metabolismo, crescimento, proliferação, inflamação, tumorigênese e senescência.

Além disso, a metformina modula a resposta imune, autofagia, mitofagia, estresse do retículo endoplasmático (RE) e apoptose e exerce efeitos epigenéticos.

Além disso, a metformina protege contra estresse oxidativo e instabilidade genômica, preserva o comprimento dos telômeros e evita a exaustão das células-tronco.

Nesta revisão, os efeitos protetores da metformina em cada doença serão discutidos usando os resultados de meta-análises recentes, ensaios clínicos e estudos observacionais. Posteriormente, será explicado meticulosamente como a metformina reprograma as vias de sinalização intracelular e altera as interações moleculares e celulares para modificar as apresentações clínicas de várias doenças.

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Contra indicações:

• A metformina não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal, principalmente se a creatinina estiver acima de 1,5 mg/dl (ou filtração glomerular menor que 50 ml/min).
• Pacientes com doença hepática (fígado) grave também não devem tomar metformina

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Efeitos colaterais:

• A metformina é uma droga geralmente bem tolerada, principalmente se for respeitada a contraindicação para insuficientes renais. Entre os efeitos colaterais mais comuns estão a diarreia, náuseas e um gosto metálico na boca.
• A acidose láctica (aumento do ácido láctico no sangue) é uma complicação rara, mas grave, que ocorre geralmente em pacientes com insuficiência renal avançada que permanecem usando a metformina. Sintomas de acidose lática: dor abdominal, náusea persistente, vômitos. frio, especialmente nos braços e pernas, cansaço e fraqueza muscular. Adicionalmente, podem incluir respiração rápida, dificuldade respiratória, sudorese, pele úmida e mau hálito.
• A hipoglicemia (baixa de glicose no sangue), efeito colateral comum dos outros hipoglicemiantes orais e da insulina, é rara com a metformina
• Atenção deve ser dada aos níveis de vitamina B12 e ácido fólico, pois pode haver deficiência dos mesmos. Hipoglicemia é incomum.

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DÚVIDAS COMUNS:

Qual o preço da metformina? Pode ser retirada na farmácia popular sem custo com receita médica, porém, o custo deste medicamento é baixo

Metformina emagrece? Pode ajudar no processo de emagrecimento caso a pessoa pratique exercícios e faça dieta preferencialmente, dieta low carb

Quais os mecanismo de ação? Leia o artigo mas principalmente sensibilização da insulina fazendo com que este hormônio leve a glicose (açúcar) para o músculo e armazene  ele no fígado. Isto ajuda a normalizar o açúcar no sangue (glicemia) emagrecer caso faça dieta e a engordar menos caso coma em excesso.

Metformina para engravidar?  Pacientes com resistência a insulina tem maior dificuldade de engravidar pois a insulina impacta negativamente na ovulação. Nosso organismo é sábio, pois impede a reprodução da espécie caso a mulher não esteja saudável e  a metformina “engana” nosso organismo falando para ele que a mulher está sensível e insulina e ela consegue engravidar

Quais os efeitos colaterais?  Náuseas e diarreia são os mais comuns.

“Qual a dose de metformina? Vai de 500 a 2400mg ao dia variado conforme o nível de glicose de jejum, insulina de jejum e hemoglobina glicada no exame de sangue

Qual é a marca referência ? Glifage, sendo o XR de liberaçãop lenta

“O que é o Glifage XR?  É versão “liberação lenta” deste medicamento, em inglês, slow realase. A cápsula que envolve a substância, vai liberando vagarosamente  o remédio no organismo e assim não precisaria tomar mais de uma vez ao dia. Por causa desta cápsula, pacient evacuar o remédio inteiro sem ser absorvido.

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Bula  da metformina:  https://consultaremedios.com.br/cloridrato-de-metformina/bula

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REFERÊNCIAS

Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002937817307391

Metformin in Longevity Study (MILES)

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02432287

Pharmacologic Therapy of Diabetes and Overall Cancer Risk and Mortality: A Meta-Analysis of 265 Studies

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4467243/

Metformin modulates human leukocyte/endothelial cell interactions and proinflammatory cytokines in polycystic ovary syndrome patients

http://www.atherosclerosis-journal.com/article/S0021-9150(15)30037-X/abstract

Functional Metformin Effects on the Microbiome

An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice

http://gut.bmj.com/content/63/5/727.full

Droga usada no tratamento do diabetes é nova arma para o combate ao câncer

http://www.unicamp.br/unicamp/unicamp_hoje/ju/junho2011/ju498_pag3.php

Sobre a Metformina sempre há o que falar.

http://www.diabetes.org.br/publico/colunas/47-dra-marilia-de-brito/238-sobre-a-metformina-sempre-ha-o-que-falar

Avaliação In Vitro do Efeito da Metformina no Tratamento de Câncer de Mama Triplo Negativo

http://repositorio.ufes.br/handle/10/5745

Diabetes Drug May Also Suppress Nicotine Withdrawal Symptoms

https://www.medicaldaily.com/diabetes-drug-may-also-suppress-nicotine-withdrawal-symptoms-423421?utm_source_bk=engageim

Warnakulasuriya L, Fernando M, Adikaram A et al. Metformin in the Management of Childhood Obesity: A Randomized Control Trial. Childhood Obesity. 2018. doi:10.1089/chi.2018.0043

Metformin Effect on Nontargeted Metabolite Profiles in Patients With Type 2 Diabetes and in Multiple Murine Tissuesn Jonathan Adam

Quantitative In Vivo Proteomics of Metformin Response in Liver Reveals AMPK-Dependent and -Independent Signaling Networks
Benjamin D. Stein

Lazarus B, Wu A, Shin J, et al. Association of Metformin Use With Risk of Lactic Acidosis Across the Range of Kidney Function: A Community-Based Cohort Study. JAMA Intern Med. 2018;178(7):903–910. doi:10.1001/jamainternmed.2018.0292